¿Un nuevo paradigma de tratamiento para las enfermedades inflamatorias?
En la búsqueda del desarrollo de fármacos eficaces para las enfermedades inflamatorias, los investigadores están explorando nuevas fronteras. Un artículo reciente de Stankey et al (1) ha arrojado luz en direcciones prometedoras, como:
- Dirigirse a partes no codificantes del genoma
- Bloqueo de múltiples citocinas
- Reutilización de medicamentos para la inmunología
Aquí analizamos cada uno de estos puntos clave de la investigación y consideramos sus implicaciones para los desarrolladores de fármacos.
Genoma no codificante: una nueva frontera para los objetivos farmacológicos
El genoma humano es vasto, pero sólo una pequeña fracción de él codifica proteínas. El resto, a menudo denominado “materia oscura” del genoma, no está codificado. Sin embargo, estas regiones no codificantes están lejos de ser "ADN basura". Contienen elementos como promotores, silenciadores y potenciadores que regulan la expresión genética.
Los avances recientes en genómica, han revelado que muchas variantes genéticas asociadas a enfermedades residen en estas regiones no codificantes. Por ejemplo, las mutaciones dentro de estos elementos esenciales del ADN pueden tener potencialmente un impacto biológico tan profundo como los cambios en una secuencia codificante de proteínas. Esto abre una nueva vía para los objetivos farmacológicos. Al apuntar a estos elementos no codificantes, podríamos modular la expresión de genes implicados en enfermedades inflamatorias.
Sin embargo, investigar estas áreas no codificantes del genoma ha sido un gran desafío. Los genes causales pueden encontrarse a miles de pares de bases del gen codificante y su expresión puede depender del tipo de célula y de los estímulos externos. Por eso, la última investigación de Stankey et al, publicada a principios de este mes, es tan interesante.
Nuevos resultados para las enfermedades inflmatorias
La investigación se centra en un desierto genético en la región del cromosoma 21q22, un tramo desprovisto de genes codificantes tradicionales pero rico en elementos genómicos que controlan el comportamiento de genes distantes. Estas regiones no codificantes se han relacionado con diversas enfermedades inflamatorias, como la enfermedad inflamatoria intestinal, la espondilitis anquilosante y otras.
Los hallazgos clave del estudio subrayan que el gen ETS2 es un regulador central dentro de esta región, que influye en el comportamiento de los macrófagos, un tipo de célula inmunitaria fundamental para las respuestas inflamatorias. La sobreexpresión de ETS2 en macrófagos recrea las características inflamatorias de estas enfermedades, lo que la convierte en un objetivo principal para la intervención terapéutica.
Bloqueo de múltiples citocinas: un enfoque prometedor
Los enfoques tradicionales para el tratamiento de enfermedades inflamatorias graves se han concentrado en bloquear la acción de citoquinas individuales como el factor de necrosis tumoral y varias interleucinas.
Sin embargo, los resultados del reciente estudio apuntan a una forma más eficaz de tratar las enfermedades inflamatorias. Al apuntar a mecanismos reguladores ascendentes como ETS2, es posible afectar a la producción de múltiples citocinas simultáneamente, una estrategia potencialmente más eficiente que apuntar a citocinas individuales. Esto podría conducir a terapias que sean más efectivas en diversas afecciones inflamatorias.
Reutilización de medicamentos para inmunología
Uno de los aspectos más intrigantes del estudio es que los autores consideraron, es: si la vía de la enfermedad que surge de ETS2 podría tratarse farmacológicamente. Hoy en día, los inhibidores de ETS2 no existen, sin embargo, ciertos fármacos pueden modular la vía de ETS2. Esto los llevó a considerar los inhibidores de MEK, utilizados tradicionalmente en entornos oncológicos, que se sabe que regulan negativamente los genes ETS2. Al tratar los macrófagos con un inhibidor específico de MEK, observaron una potente actividad antiinflamatoria con niveles similares a los del infliximab. Esto sugiere una estrategia de tratamiento potencialmente nueva para pacientes con afecciones inflamatorias.
Esta es una noticia interesante, ya que muestra que los medicamentos establecidos en un área de enfermedad podrían reutilizarse para tratar pacientes con enfermedades muy diferentes.
Sin embargo, los autores destacan que el uso de inhibidores de MEK a largo plazo se asocia con múltiples efectos secundarios debido a su papel en una variedad de tejidos. Entonces, será necesaria una modificación del tratamiento, por ejemplo: el desarrollo de nuevos mecanismos de administración, para garantizar que se administren específicamente a los macrófagos.
Preguntas para los desarrolladores de fármacos...
Estos resultados resaltan un cambio potencial en la estrategia terapéutica para pacientes con enfermedades inflamatorias, al centrarse en las partes no codificantes del genoma, inhibir múltiples citoquinas y potencialmente reutilizar fármacos. Esto plantea preguntas a los desarrolladores de fármacos en esta área:
- ¿Cómo podría ubicarse el posicionamiento terapéutico de nuestro fármaco en este paradigma? ¿Somos competitivos?
- ¿Hemos ampliado nuestra búsqueda para descubrir fármacos e incluir partes del genoma no codificante?
- Y, en particular para las compañías farmacéuticas oncológicas, ¿alguno de nuestros medicamentos podría reutilizarse para afecciones inflamatorias e inmunológicas? Si es así, ¿cuál es la forma más eficiente de obtener este valor?
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Referencias
(1) A disease-associated gene desert directs macrophage inflammation through ETS2, Shankey et al, Nature, June 2024
