Medicamentos modificadores de la enfermedad para el Parkinson: ¿una nueva ola en el horizonte?
La aprobación de medicamentos modificadores de la enfermedad para el Alzheimer (EA) ha abierto un nuevo capítulo en el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas. Después de años de avances graduales en tratamientos sintomáticos, la luz verde para medicamentos como lecanemab y donanemab sugiere un cambio de paradigma hacia la modificación del proceso de la enfermedad subyacente en sí. Dados estos avances, ¿seremos testigos pronto de una ola similar de aprobaciones de terapias modificadoras de la enfermedad en el Parkinson (EP)?
La enfermedad de Parkinson, como el Alzheimer, es un trastorno neurodegenerativo complejo con síntomas motores y no motores que empeoran progresivamente con el tiempo. Si bien los tratamientos sintomáticos, como las terapias de reemplazo de dopamina, han sido el pilar para el manejo de la EP, no detienen la progresión de la enfermedad. Ahora está en marcha la carrera para desarrollar medicamentos que se dirijan a las causas fundamentales del Parkinson y, como exploraremos, hay una variedad de enfoques terapéuticos diferentes en desarrollo.
Factores desencadenantes de la enfermedad: la alfa-sinucleína y más allá
La fisiopatología de la EP es multifacética y aún no se comprende por completo. Sin embargo, han surgido varios mecanismos que contribuyen de manera clave al desarrollo de la enfermedad, y la agregación de alfa-sinucleína y la neuroinflamación desempeñan papeles centrales (1).
Agregación de alfa-sinucleína:
Una de las características más estudiadas de la EP es la acumulación anormal de una proteína llamada alfa-sinucleína en las neuronas. Estos agregados contribuyen a la formación de cuerpos de Lewy, el sello patológico de la EP. Si bien no se comprende por completo la causa exacta de la agregación de alfa-sinucleína, se cree que desencadena una cascada de eventos tóxicos, que incluyen disfunción mitocondrial, falla sináptica y muerte celular. La propagación de estos agregados de una neurona a otra puede explicar la naturaleza progresiva de la EP. Por lo tanto, detener o revertir la agregación de alfa-sinucleína podría modificar potencialmente la progresión de la enfermedad, lo que la convierte en un foco principal del desarrollo de fármacos.
Neuroinflamación:
Otro aspecto crítico de la fisiopatología de la EP es la inflamación. Tanto el sistema nervioso central (SNC) como los sistemas inmunitarios periféricos contribuyen a un estado inflamatorio crónico en la EP. La microglia, las células inmunitarias residentes del SNC, a menudo se activan en la EP y pueden exacerbar la neurodegeneración a través de la liberación de citocinas proinflamatorias y especies reactivas de oxígeno. Por lo tanto, la inflamación representa un objetivo viable para la modificación de la enfermedad, ya que la reducción de la inflamación puede proteger a las neuronas de un mayor daño.
Otros mecanismos: además de la alfa-sinucleína y la inflamación, también se cree que la disfunción mitocondrial, el estrés oxidativo y el deterioro de la función lisosomal contribuyen a la EP. Las mutaciones genéticas, como las del gen de la glucocerebrosidasa (GBA), se han relacionado con la EP, lo que implica aún más a las vías lisosomales en el desarrollo de la enfermedad.
El panorama actual del desarrollo clínico
Además del desarrollo continuo de fármacos sintomáticos para la EP, existe un trabajo sustancial centrado en intentar alterar la progresión de la enfermedad, con una variedad de mecanismos en ensayos clínicos de etapa avanzada. Aunque todavía no se ha aprobado ninguna terapia modificadora de la enfermedad para la EP, la cartera de proyectos tiene mucho potencial.
Terapias dirigidas a la alfa-sinucleína:
A enero de 2024, había un total de 9 ensayos clínicos dirigidos a la alfa-sinucleína (de un total de 60 ensayos de tratamiento modificador de la enfermedad). Los fármacos dirigidos a la alfa-sinucleína tienen como objetivo limitar la pérdida de neuronas productoras de dopamina al reducir la agregación de alfa-sinucleína y la posterior formación de cuerpos de Lewy. Un ejemplo de este tipo de fármaco es el prasinezumab, un anticuerpo monoclonal desarrollado por Roche y que actualmente se encuentra en la fase 2. Los datos de los ensayos clínicos han sido mixtos pero prometedores, ya que a pesar de no alcanzar su punto final primario en su estudio PASADENA de fase 2, un análisis de subgrupos adicional sugiere que puede ralentizar la progresión de la enfermedad en pacientes que progresan rápidamente. Se están realizando más ensayos para explorar esto más a fondo. (2)
Agonistas del receptor GLP-1:
Los agonistas del receptor GLP-1, como la exenatida, desarrollados originalmente para la diabetes, se están reutilizando para la EP debido a sus efectos neuroprotectores. Según los datos que sugieren que existen vías patogénicas comunes entre la diabetes tipo 2 y la EP, se cree que los fármacos GLP-1R pueden ayudar a reducir la inflamación, limitar el plegamiento de la alfa-sinucleína, mejorar la autofagia y apoyar la regeneración mitocondrial. En enero, se estaban llevando a cabo cinco ensayos clínicos que investigaban esta clase de fármacos. La exenatida es un ejemplo de ello y es el primer candidato más avanzado de esta clase, que se encuentra actualmente en ensayos de fase 3, patrocinados por el University College de Londres. Los primeros datos sugieren que puede ralentizar la progresión motora en la EP, lo que la convierte en un candidato convincente para la modificación de la enfermedad. (3)
Inhibidores de la quinasa:
Tradicionalmente utilizados para tratar el cáncer, ahora se están investigando en función de su implicación en la patobiología de la EP. Se están buscando varios objetivos diferentes, incluidos c-Ab1 y LRRK2 (este último asociado con mutaciones genéticas). Se cree que estos fármacos ayudan a reducir el estrés oxidativo reactivo, mejoran la mitofagia, reducen la neuroinflamación y la agregación de alfa-sinucleína. A principios de este año, había cinco fármacos en fase 2 con potencial modificador de la enfermedad.
Moduladores de la glucocerebrosidasa (GBA):
Aproximadamente entre el 5 y el 15 % de los pacientes con EP tienen mutaciones de GBA, lo que lo convierte en el factor de riesgo genético más común para la EP. Las mutaciones en este gen pueden comprometer la producción de la enzima GCasa y reducir la función lisosomal. Los medicamentos que abordan estas mutaciones pueden ser capaces de restaurar la función lisosomal y reducir la acumulación de alfa-sinucleína, lo que ralentizaría la enfermedad. A principios de este año, había 7 medicamentos centrados en la GBA. Uno de ellos es BIA 28-6156, actualmente en fase 2 y en desarrollo por Bial Pharmaceuticals. Se esperan los resultados finales en 2026. (4)
Terapias celulares y genéticas:
Aunque todavía están en sus inicios, las terapias celulares y genéticas ofrecen un potencial modificador de la enfermedad. Las terapias celulares se centran en trasplantar neuronas sanas productoras de dopamina al cerebro para reemplazar las que se pierden en el Parkinson, lo que podría restaurar la función motora. Las terapias genéticas, por otro lado, se dirigen a las mutaciones o vías genéticas que contribuyen a la enfermedad, como el aumento de la producción de dopamina o la protección de las neuronas de la toxicidad de la alfa-sinucleína. Un ejemplo es la terapia genética AB-1005 de Bayer/Ask Bio. Actualmente en la fase 2, se espera que permita la expresión estable y continua del factor neurotrófico derivado de la línea celular glial (GDNF) en regiones localizadas del cerebro después de la inyección neuroquirúrgica directa. Se espera que esto promueva la supervivencia y la diferenciación morfológica de las neuronas dopaminérgicas. El ensayo reclutará a 87 pacientes y su finalización está prevista para 2027. (5)
El papel de los biomarcadores en la enfermedad de Parkinson
El desarrollo de biomarcadores fiables es fundamental para avanzar en los tratamientos modificadores de la enfermedad de Parkinson. Los biomarcadores pueden ayudar a identificar a los pacientes en una etapa más temprana del proceso de la enfermedad, rastrear la progresión de la enfermedad y evaluar la eficacia de nuevas terapias.
Uno de los desarrollos más emocionantes en la investigación de biomarcadores de la EP es el ensayo de semillas de alfa-sinucleína. Este ensayo detecta la alfa-sinucleína mal plegada en el líquido cefalorraquídeo, lo que proporciona una herramienta potencial para el diagnóstico temprano y la estratificación de los pacientes en ensayos clínicos. Es probable que la detección temprana sea crucial, ya que los medicamentos modificadores de la enfermedad pueden ser más eficaces cuando se administran en las primeras etapas de la EP. Estas medidas se están investigando actualmente de forma independiente o combinadas con otras fuentes de datos, como los síntomas clínicos, las pruebas genéticas, y podrían redefinir la enfermedad y su estadificación. (6)
Otros biomarcadores prometedores incluyen técnicas de imagen que evalúan la función de la dopamina, marcadores inflamatorios en el líquido cefalorraquídeo y pruebas genéticas para mutaciones como GBA y LRRK2. A medida que estos biomarcadores se refinen, podrían acelerar significativamente el desarrollo clínico y la aprobación de terapias modificadoras de la enfermedad para la EP.
Cinco preguntas clave para los desarrolladores de fármacos
A medida que se intensifica la carrera para desarrollar terapias modificadoras de la enfermedad de Parkinson, los desarrolladores de fármacos deben abordar varias preguntas críticas:
- ¿Cómo de temprano en el proceso de la enfermedad, debe comenzar el tratamiento? Dado que la neurodegeneración comienza mucho antes de que aparezcan los síntomas, la intervención temprana puede ser clave para el éxito. Por otro lado, si la progresión es lenta en las primeras etapas, ¿cómo podemos demostrar mejor un impacto clínicamente significativo?
- ¿Cómo podemos estratificar mejor a los pacientes para los ensayos clínicos? Las pruebas genéticas y otros biomarcadores como los ensayos de alfa-sinucleína podrían ayudar a identificar a los pacientes con más probabilidades de beneficiarse de terapias específicas.
- ¿Qué combinación de terapias proporcionará los mejores resultados? La combinación de medicamentos modificadores de la enfermedad que se dirigen a diferentes aspectos de la fisiopatología de la EP puede ser la estrategia más eficaz.
- ¿Cómo podemos diseñar ensayos que demuestren efectos modificadores de la enfermedad? Los biomarcadores claros y las medidas de resultados son esenciales para demostrar que un medicamento altera el curso de la EP. El uso de biomarcadores digitales para una alta sensibilidad a los cambios en el movimiento o las medidas de los síntomas no motores también pueden ser prometedores.
- ¿Cuáles son las implicaciones de seguridad a largo plazo de estas terapias? Es posible que los tratamientos modificadores de la enfermedad deban tomarse durante períodos prolongados o requieran un seguimiento a largo plazo, lo que hace que la seguridad sea una preocupación primordial.
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- Parkinson’s Disease Drug Therapies in the ClinicalTrial Pipeline: 2024 Update, McFarthing et al, Journeal of Parkinson’s Disease 14, July 24
- Prasinezumab slows motor progression in rapidly progressing early-stage Parkinson’s disease, Pagano et al, Nature Medicine, April 24
- GLP-1 Receptor Agonists: A New Treatment in Parkinson's Disease, Kalinderi et al, Int. J Mol. Sci, March 2024
- BIA 28-6156, Bial Pharmaceuticals, company website
- AskBio Initiates Recruitment to its Phase 2 Parkinson’s Disease Trial, Bayer, June 2024
- Major Shift in the Clinical Definition of Parkinson's Triggers Debate, Brooks, Medscape July 2024