Exploración de las mutaciones de KRAS en oncología: los desafíos y oportunidades - Primera parte
Se estima que una cuarta parte de todos los pacientes con cáncer albergan mutaciones KRAS (Sarcoma de Rata de Kirsten), alteraciones en un gen que desempeña un papel fundamental en el desarrollo del cáncer. A pesar de esta prevalencia, KRAS ha sido durante mucho tiempo un enemigo formidable en oncología, resistiendo obstinadamente los intentos de desarrollar terapias dirigidas efectivas. Sin embargo, la situación está cambiando. En un logro histórico, las dos primeras terapias con inhibidores de KRAS recibieron la aprobación de la FDA para el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) en 2021 y 2022. Esto marca un hito importante en la lucha contra el cáncer y potencialmente marca el comienzo de una nueva ola de innovación en los medicamentos personalizados para los pacientes.
Este artículo es la primera de dos partes que se centran en el papel de las mutaciones de KRAS en la tumorigénesis. El siguiente artículo profundizará en el panorama de los medicamentos recientemente aprobados, así como en los candidatos prometedores en desarrollo, brindando información sobre cómo los desarrolladores de medicamentos están abordando los retos en esta área.
Un reto muy difícil
El camino hacia el desarrollo de inhibidores de KRAS ha estado plagado de desafíos, principalmente debido a la estructura de la proteína que inicialmente parecía demasiado difícil de apuntar. La investigación sobre KRAS comenzó en serio hace varias décadas, pero no fue hasta 2013 que el equipo del Dr. Kevan Shokat (1) logró avances sustanciales al identificar un sitio de unión alostérico en la proteína mutante KRAS G12C. A este avance le siguieron intensos esfuerzos de investigación y desarrollo, que llevaron a la aprobación del primer inhibidor de KRAS, LUMAKRAS (sotorasib), por parte de la FDA en 2021. Poco después, en 2022, se aprobó un segundo inhibidor, KRAZATI (adagrasib), marcando un momento crucial en el panorama de la terapia dirigida.
La prevalencia de mutaciones de KRAS en los tipos de tumores
Las mutaciones de KRAS ocurren en una amplia gama de cánceres, con frecuencias variables y subtipos de mutación predominantes. Los principales tipos de tumores incluyen (2):
- CPCNP: prevalencia de mutaciones de KRAS 23%, subtipo comun G12C
- Cáncer de páncreas: prevalencia de mutaciones de KRAS 91%, subtipos comunes G12D and G12V
- Cáncer colorrectal: prevalencia de mutaciones de KRAS 30-44%, subtipos comunes G12D and G13D
Una complicación adicional es que las mutaciones de KRAS a menudo coexisten con otras mutaciones, que a su vez pueden afectar el funcionamiento de las mutaciones de KRAS. Por ejemplo, un estudio en CPCNP reveló que aproximadamente el 54 % de los sujetos tenían al menos una mutación adicional, como mutaciones en TP53 y STK11 (3).
Impacto de las mutaciones de KRAS en el microambiente tumoral y la respuesta inmune
Las mutaciones de KRAS también modulan el microambiente del tumor, lo que afecta a la vigilancia y la respuesta inmune. Estas mutaciones pueden conducir a un microambiente inmunosupresor mediante el reclutamiento de células T reguladoras y células supresoras derivadas de mieloides, al tiempo que reducen la presentación de antígenos tumorales, evadiendo así la detección inmune. Además, diferentes tipos de mutaciones de KRAS con otras mutaciones parecen limitar la eficacia de los inhibidores de puntos de control inmunitarios, por ejemplo, las mutaciones STIK11 y KEAP1 junto con las mutaciones de KRAS parecen dar como resultado una respuesta deficiente a la terapia con PD(L)1 en adenocarcinoma de pulmón (4).
La amenaza de la resistencia
Un desafío importante en el desarrollo de fármacos para inhibir las mutaciones de KRAS es la resistencia, que puede ser de los siguientes tipos:
- Resistencia innata: como veremos en el próximo artículo, los ensayos de fase 2 para los inhibidores de KRAS aprobados observaron respuestas objetivas en menos del 50% de los pacientes, lo que sugiere importantes mecanismos de resistencia innata. Las causas potenciales podrían incluir una heterogeneidad significativa en las mutaciones mismas o mutaciones concurrentes.
- Resistencia adquirida o adaptativa: pueden incluir resistencia del objetivo (más mutaciones de KRAS), mecanismos de derivación ascendentes o descendentes, cambios en el entorno del microtumoral y cambios histológicos.
Conclusión
Si bien se han logrado enormes avances en el desarrollo de fármacos para atacar las mutaciones de KRAS, aún quedan obstáculos pendientes para mejorar los resultados de los pacientes, como la resistencia y las complejidades asociadas con las variaciones en las mutaciones, el microambiente del tumor y las mutaciones coexistentes. Estén atentos a la segunda parte, donde exploraremos cómo los desarrolladores de fármacos están abordando estos desafíos y avanzando en las terapias dirigidas a KRAS.
Referencias
(1) Ostrem et al, K-Ras(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions, Nature, 2013
(2) Parikh et al, Drugging KRAS: Current perspectives and state-of-the-art review, J Hematology and Oncology, 2022
(3) Scheffler et al, K-ras mutation subtypes in NSCLC and associated co-occurring mutations in other oncogenic pathways, J Thora Oncol, 2019
(4) Ricciuti et al, Diminished efficacy of programmed death-(Ligand)1 inhibition in STIK11- and KEAP1-mutant lung adenocarcinoma is affected by KRAS mutation status, J Thora Oncol, 2022
