Exploración de las mutaciones de KRAS en oncología: los desafíos y oportunidades - Segunda parte
Una amplia gama de opciones en desarrollo
El siguiente gráfico muestra la cantidad de inhibidores de KRAS por fase de desarrollo. A partir de esto podemos ver que la mayoría de los medicamentos se están desarrollando para atacar el G12C en su estado activo, y dado que el G12C se observa predominantemente en el CPCNP, podemos esperar que se centre especialmente aquí la atención. La mayoría de los otros medicamentos se centran en otras mutaciones específicas de KRAS o siguen un enfoque de mutación múltiple.
Fuentes: (1), (2), (3)
¿Qué hemos aprendido de los inhibidores de KRAS aprobados?
Al comparar LUMAKRAS y KRAZATI, es útil considerar:
(1) Los datos utilizados para obtener la aprobación acelerada/condicional en CPCNP, y
(2) Avances desde estas aprobaciones
La siguiente tabla compara LUMAKRAS con KRAZATI, según los datos utilizados para obtener la aprobación acelerada de la FDA. En ambos casos, los datos provinieron de estudios de fase 2 de un solo grupo, por lo que la FDA ordenó estudios confirmatorios de fase 3. Si bien vemos algunas diferencias en eficacia y seguridad, quizás la principal ventaja sea que LUMAKRAS fue el primero en comercializarse. Es probable que esta ventaja explique la diferencia en las ventas entre los dos medicamentos, ya que LUMAKRAS generó $52 millones en el tercer trimestre de 23 en comparación con $16 millones de KRAZATI en el mismo período. (4)
Fuentes: (5), (2), (1)
La carrera no ha terminado...
Si bien LUMAKRAS se ha beneficiado de su aprobación anterior, los acontecimientos recientes sugieren que KRAZATI está recuperando terreno, si no está preparado para tomar la delantera:
· Lecturas de NSCLC de fase 3: los datos del ensayo de CPCNP de fase 3 CodeBreaK 200 de LUMAKRAS frente a docetaxel mostraron una mejora estadísticamente significativa en la supervivencia libre de progresión (SLP) de 5 semanas para LUMAKRAS. Esto decepcionó a muchos interesados que esperaban más. Sin embargo, la seguridad mejoró significativamente, lo que proporciona una buena justificación para continuar tratando a los pacientes con LUMAKRAS en lugar de docetaxel. Mientras tanto, BMS anunció recientemente que KRAZATI había cumplido sus criterios de valoración principales para su estudio de fase 3 KRYSTAL-12. Los datos para los puntos finales de SLP y tasa de respuesta objetiva (RO) fueron estadística y clínicamente significativos, según BMS. Mientras tanto estamos esperando que se publiquen los resultados completos. (4)
· Retroceso regulatorio para LUMAKRAS: La FDA rechazó la solicitud de Amgen para la aprobación total de LUMAKRAS el 23 de diciembre. La razón principal de esto es que aspectos del diseño del estudio habían dado lugar a grandes sesgos potenciales, lo que dificultaba que los evaluadores confiaran en los datos. Amgen deberá completar un nuevo estudio confirmatorio para obtener la aprobación total. Fundamentalmente, esto resalta la necesidad de estudios bien diseñados y puede haberle dado a KRAZATI una ventaja significativa. (6)
· Estudios de combinación con PD(L)1: Se está investigando la combinación de ambos fármacos con PD(L)1. Sin embargo, KRAZATI ya está realizando esto en un estudio de fase 3 (NCT04613596), mientras que LUMAKRAS está en la fase 2, lo que le da una ventaja a KRAZATI. Además, a KRAZATI le puede ir mejor en terapias combinadas debido a sus niveles más bajos de hepatotoxicidad, que pueden estar relacionados con su vida media más larga. (1)
· KRAZATI a la cabeza en cáncer colorrectal (CCR): la FDA aceptó la solicitud de revisión prioritaria para KRAZATI en combinación con cetuximab, con una fecha de aprobación prevista para junio 2024. Mientras tanto, Amgen planea presentar su solicitud en el primer semestre de este año. Esto puede darle a KRAZATI la ventaja de ser el primero en actuar y la oportunidad de establecerse como la terapia de elección por delante de LUMAKRAS. (4)
¿Qué viene después?
Para tener una idea de la próxima ola de inhibidores de KRAS, he seleccionado varias moléculas debido a su última etapa de desarrollo o en función de su nuevo mecanismo de acción.
Los tres inhibidores de fase 3 G12C:
· JDQ443, Novartis: actualmente se encuentra en la fase 3 para CPCNP. El año pasado, en ASCO, Novartis proporcionó una actualización de su estudio de fase 1B/2 KontRASt-01 (NCT04699188), afirmando que solo el 7 % de los pacientes informaron un TRAE de grado 3, sin que se informara ningún TRAE de grado 4 o 5 (N = 56, a dosis de 200 mg). Esto puede deberse en parte a diferencias en las poblaciones de pacientes; sin embargo, sugiere que JDQ443 podría ser un buen candidato para terapias combinadas. (7)
· Divarasib, Genentech/Roche: actualmente se está desarrollando para el CPCNP 2L. Los estudios sugieren que es de 5 a 20 veces más potente y hasta 50 veces más selectivo en comparación con los inhibidores KRAS G12C actualmente aprobados. (8)
· MK-1084, Merck: comenzó su estudio de fase 3 de NSCLC apenas este mes (NCT06345729). De particular interés es que en este estudio se está probando MK-1084 en combinación con pembrolizumab. Merck cree que esta combinación impulsará mejoras en SLP y supervivencia global (SG) según los datos de RO de su estudio de Fase 1. (9)
Mecanismos novedosos:
· MRTX1133, BMS: es un inhibidor de G12D actualmente en fase 2 y es el inhibidor más avanzado en proceso de desarrollo. Se está investigando para el CPCNP, el cáncer de páncreas y el cáncer colorectal. La principal ventaja de MRTX1133 sobre sotorasib y adagrasib es que se dirige a G12D (en lugar de G12C), que, como vimos en mi artículo anterior, ocurre con mucha más frecuencia en otros tumores, por ejemplo, más del 90 % de los tumores pancreáticos. Como tal, MRTX1133 podría convertirse en un tratamiento de primera clase en estas áreas.
· RMC-6326, Revolution Medicines: Es un inhibidor multi-RAS actualmente en fase 1. Existen dos diferenciadores clave para este medicamento. En primer lugar, es selectivo no sólo para KRAS, sino también para HRAS y NRAS (mutante y de tipo silvestre). Esto significa que podría ofrecer potencialmente un alcance de acción más amplio en varias mutaciones de KRAS. En segundo lugar, tiene una estructura trimérica novedosa que le permite apuntar a RAS en su estado activo. Se cree que esto conduce a una inhibición más rápida de KRAS que los inhibidores del estado inactivo, lo que podría resultar en una ventaja terapéutica para RMC-6326. Sin embargo, será necesario tener precaución ya que este mecanismo de acción puede provocar una mayor toxicidad en el objetivo, debido a la inhibición de RAS en los tejidos normales. También es posible que esto pueda afectar las respuestas inmunes a los tumores debido al papel que desempeñan las proteínas RAS en el sistema inmunológico.
Conclusión
El desarrollo de inhibidores como sotorasib y adagrasib ha dado lugar a avances significativos. Sin embargo, la resistencia a los medicamentos y la complejidad de la biología tumoral continúan impulsando la búsqueda de terapias más efectivas. Los desarrolladores de fármacos están siguiendo estrategias que incluyen terapias combinadas, nuevos inhibidores de G12C, otros fármacos dirigidos a mutaciones de KRAS, inhibidores activos frente a inactivos e inhibidores de todo KRAS/RAS.
Si bien todavía queda mucho por aprender, los impulsores del éxito vendrán de la sofisticación y precisión de las moléculas investigadas, así como de planes de desarrollo y diseños de estudio cuidadosamente diseñados. Con tantas estrategias terapéuticas diferentes investigadas al mismo tiempo, este es un momento muy emocionante y muy prometedor para los pacientes.
Referencias:
- Molina-Arcas et al, Exploiting the therapeutic implications of KRAS inhibition on tumor immunity, Cancer Cell, March 2024
- Clinicaltrials.gov
- Drug company websites
- After Amgen's stumble, BMS touts KRAS confirmatory trial win for newly bought Krazati, FiercePharma, Mar 24
- FDA approved labels
- Amgen provides regulatory update on status of LUMAKRAS (sotorasib), Amgen press release, Dec 23
- Cassier et al, KontRASt-01 update: Safety and efficacy of JDQ443 in KRAS G12C-mutated solid tumors including non-small cell lung cancer (NSCLC), oral abstract, ASCO, 2023
- Divarasib in Combination with Cetuximab Demonstrates a Manageable Safety Profile and Promising Activity in Patients with KRAS G12C-positive CRC, Oncology News ESMO, Dec 2023
- Conroy, Pembrolizumab/MK-1084 Combo Is the Focus of Phase 3 Trial in KRAS G12C+ Metastatic NSCLC, Cancer Network News, Apr 24
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